¿La terapia antirretroviral puede curar la infección por el VIH?
DOI 10.24175/sbd.2024.000003
Mayte Coiras
Unidad de Patogenia Inmune y Reservorio Viral, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
Can antiretroviral therapy cure HIV infection?
DOI 10.24175/sbd.2024.000003
Mayte Coiras
Immunopathology and Viral Reservoir, National Center of Microbiology, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain
Antiretroviral treatment (ART) has represented a very important advance for people with HIV (PWH) since it has transformed a potentially fatal disease into a chronic situation. ART consists of a combination of medicines that are directed against specific targets of HIV life cycle, thereby impeding viral replication and the production of new viral particles that may disseminate the infection through the organism. Therefore, the start of ART is recommended as soon as possible after diagnosis because it would permit PWH live longer and healthier, and it reduces the risk of transmission of HIV to other people.
However, although ART may prevent infection of new target cells, it cannot eliminate the cells that have already been infected before starting ART. These cells belong to our immune system, and they form part of specific subsets of memory cells that are long-lived cells with capacity to keep memory against past infections. Once HIV infects these cells, they may not die due to the infection, but they return to a resting, latent state so they cannot be detected by other cells of the immune system that would destroy them. In these cells, called the viral reservoir, the virus remains hidden in the form of a provirus that is integrated in the cellular chromosomes, and is unaffected by both the immune system and ART. The viral reservoir is formed very fast after infection and nowadays the only way to impede its formation is the Pre-exposure Prophylaxis (PrEP) in non-infected people, which may reduce the risk of HIV infection from sexual contact by about 99%, although it is no so effective to reduce the risk from drug injection (estimated as 74%). PrEP is really ART taken by people not infected with HIV to prevent the infection, but it is important to have into account thar PrEP does not protect against other infections such as herpes virus, gonorrhea, syphilis, or chlamydia, that are also sexually transmitted.
Consequently, the viral reservoir constitutes the main obstacle for PWH to be cured with ART alone. It has been determined that more than 70 years of ART would be necessary to cure HIV infection. Therefore, PWH should take ART for life. This calculation was performed assuming that all cells that form part of the viral reservoir contain proviruses that are transcriptionally silent, which means that they cannot reactivate to produce new viral particles unless the cell is activated again. However, recently it has been determined that a significant part of the reservoir is in fact transcriptionally active even in the presence of ART, and so the infected cells are continuously producing viral proteins and small quantities of virus that remain undetectable by usual diagnostic techniques. This would permit the immune system to detect and eliminate only those cells from the viral reservoir that contain these active, competent proviruses, resulting in a selection mechanism induced by the immune system and maintained by ART that would prevent the infection of new targets and enrich the reservoir in cells with inactive proviruses. This scenario is the one described for PWH called Elite Controllers (EC) due to their immune system can control naturally the viral replication and so they do not need to take ART to avoid viral dissemination and transmission. In EC, the provirus appears to be in a state of deep latency that means that most or even all the cells that form part of the viral reservoir are transcriptionally silent and the provirus cannot be reactivated even if it is intact or competent. Although EC represent less than 1% of PWH, they have become very important to understand the workings of the viral reservoir and to design new therapeutic strategies that may permit all PWH to achieve this state of deep latency in the absence of ART.
The beginning of ART occurred in 1996, which means that there are now PWH who have been on ART for more than 20 years. Several studies have been conducted in these individuals to try to determine if such a long ART has significantly modified the reservoir landscape, reducing the number of cells with transcriptionally active proviruses. Due to cells containing intact proviruses located in transcriptionally active locations may be detectable by the immune system or more susceptible to die during the viral replication, theoretically the viral reservoir would get progressively enriched in cells harboring defective proviruses or intact proviruses located in silent regions of the cellular chromosomes that are unlikely being reactivated.
The effect of ART on the viral reservoir is evident since the reactivation of proviruses in PWH with chronic infection and long-term ART appears to be originated from selected cell clones with transcriptionally active proviruses. This means that the pressure exerted by the immune system and ART is continuously changing the reservoir landscape and selecting these specific clones that are maintaining the viral persistence. But how much time on ART is necessary to induce this change? And importantly, this evolution could at some point eliminate the viral reservoir?
The selection of cells from the viral reservoir with defective proviruses seems to occur at least after 20 years of ART. So, is it possible that PWH on ART for so long are now resembling EC? This question is difficult to answer due to PWH has a wide range of presentations because of the large number of factors that may be influencing the integrity of the viral reservoir. In the studies that have been performed by now, some PWH have attained a favorable scenario in which the viral reservoir has been modified by ART and intact proviruses are now undetectable. Does it mean that these individuals may discontinue ART and wait to see if there is not a viral rebound?
Likely not because most studies that have evaluated the size and composition of the viral reservoir have been performed in blood, which constitutes the most accessible fluid of our organism that contains significant quantities of cells from the viral reservoir. But the reservoir in tissues is much larger than in blood, such as in lymph nodes, gut-associated lymphoid tissue, spleen, and even in the central nervous system, which can be inaccessible for ART. Therefore, more studies are needed to determine the time on ART that would significantly modify the viral reservoir not only in blood but also in tissues to achieve a deep latency state similar to EC. These studies should be performed individually as every person with HIV is different.
El tratamiento antirretroviral (TAR) ha representado un avance muy importante para las personas con VIH (PCV) ya que ha transformado una enfermedad potencialmente mortal en una situación crónica. El TAR consiste en una combinación de medicamentos que se dirigen contra objetivos específicos del ciclo de vida del VIH, impidiendo así la replicación viral y la producción de nuevas partículas virales que puedan diseminar la infección a través del organismo. Por lo tanto, se recomienda iniciar el TAR lo antes posible después del diagnóstico porque permite a las personas con VIH vivir más tiempo y de forma más saludable, y reduce el riesgo de transmisión del VIH a otras personas.
Sin embargo, aunque el TAR puede prevenir la infección de nuevas células diana, no puede eliminar las células que ya han sido infectadas antes de empezar a tomarlo. Estas células pertenecen a nuestro sistema inmune y forman parte de un subconjunto específico de células de memoria que tienen larga vida ya que guardan recuerdo de infecciones pasadas. Una vez que el VIH infecta estas células, es posible que no mueran debido a la infección, pero pasan a un estado latente y de reposo por lo que no pueden ser detectadas por otras células del sistema inmune que las destruirían. En estas células, que forman el reservorio del VIH, el virus permanece oculto en forma de un provirus que se integra en los cromosomas celulares y no se ve afectado ni por el sistema inmune ni por el TAR. El reservorio viral se forma muy rápidamente después de la infección y hoy en día la única forma de prevenir su formación es la Profilaxis Pre-Exposición (PrEP) en personas no infectadas, que puede reducir el riesgo de infección por VIH por contacto sexual en aproximadamente un 99%, aunque no es tan eficaz para reducir el riesgo por la inyección de drogas (estimado en un 74%). La PrEP es realmente el TAR que toman personas no infectadas por el VIH para prevenir la infección, pero es importante tener en cuenta que la PrEP no protege contra otras infecciones como el virus del herpes, la gonorrea, la sífilis o la clamidia, que también se transmiten por vía sexual.
En consecuencia, el reservorio viral es el principal obstáculo para que las PCV se curen a pesar de tomar el TAR. Se ha determinado que serían necesarios más de 70 años de TAR para curar la infección por VIH. Por lo tanto, las PCV deben tomar el TAR de por vida. Este cálculo se realizó asumiendo que todas las células que forman parte del reservorio viral contienen provirus transcripcionalmente silentes, lo que significa que no pueden reactivarse para producir nuevas partículas virales a menos que la célula se active nuevamente. Sin embargo, recientemente se ha determinado que una parte importante del reservorio es, de hecho, transcripcionalmente activo incluso en presencia del TAR, por lo que las células producen continuamente proteínas virales y pequeñas cantidades de virus que son indetectables con las técnicas de diagnóstico actuales. Esto permitiría al sistema inmunológico detectar y eliminar solo aquellas células del reservorio viral que contienen estos provirus activos y competentes, lo que daría como resultado un mecanismo de selección inducido por el sistema inmunitario y mantenido por el TAR que evitaría la infección de nuevas células diana y enriquecería el reservorio en células con provirus inactivos. Este escenario es el descrito para las PCV denominadas Controladoras de Élite (CE), dado que su sistema inmune puede controlar naturalmente la replicación viral y, por lo tanto, no necesitan tomar el TAR para evitar la diseminación y la transmisión del virus. En las CE, el provirus parece estar en un estado de latencia profunda, lo que significa que la mayoría o incluso todas las células que forman parte del reservorio viral son transcripcionalmente silentes y el provirus no puede reactivarse incluso aunque esté intacto o sea competente. Aunque las CE representan menos del 1% de las PCV, son muy importantes para comprender el funcionamiento del reservorio viral y diseñar nuevas estrategias que puedan permitir que todas las PCV alcancen este estado de latencia profunda en ausencia del TAR.
El inicio del TAR se produjo en 1996, lo que significa que ahora hay PCV que han estado recibiendo TAR durante más de 20 años. Se han realizado varios estudios en estos individuos para intentar determinar si un TAR tan prolongado ha modificado significativamente la composición del reservorio, reduciendo el número de células con provirus transcripcionalmente activos. Debido a que las células que contienen provirus intactos situados en regiones transcripcionalmente activas pueden ser detectables por el sistema inmunitario, o ser más susceptibles a morir durante la replicación viral, teóricamente el reservorio viral se enriquece progresivamente en células con provirus defectuosos o con provirus intactos situados en regiones silentes de los cromosomas celulares donde es poco probable que se reactiven.
El efecto del TAR sobre el reservorio viral es evidente ya que la reactivación de los provirus en PCV con infección crónica y TAR a largo plazo parece proceder de clones celulares específicos con provirus transcripcionalmente activos. Esto significa que la presión ejercida por el sistema inmunitario y el TAR cambia continuamente la composición del reservorio y selecciona estos clones específicos que mantienen la persistencia viral. Pero ¿cuánto tiempo es necesario tomar el TAR para inducir este cambio? Y lo más importante, ¿esta evolución podría en algún momento eliminar el reservorio viral?
La selección de células del reservorio viral con provirus defectivos parece ocurrir al menos después de 20 años de TAR. Entonces, ¿es posible que las PCV que reciben TAR durante tanto tiempo se parezcan ahora a las CE? Esta pregunta es difícil de responder debido a que las PCV son muy diferentes entre sí por la gran cantidad de factores que pueden influir en la integridad del reservorio viral. En estudios recientes, algunas PCV han alcanzado un escenario favorable en el que el reservorio viral ha sido modificado por el TAR y los provirus intactos ahora son indetectables. ¿Significa esto que estas personas pueden suspender el TAR y esperar a ver si no se produce un rebote viral?
Probablemente no, porque la mayoría de los estudios que han evaluado el tamaño y la composición del reservorio viral se han realizado en sangre, que es un líquido muy accesible de nuestro organismo y que contiene cantidades importantes de células del reservorio viral. Pero el reservorio en los tejidos es mucho mayor que en la sangre, como en los ganglios linfáticos, el tejido linfoide asociado al intestino, el bazo e incluso en el sistema nervioso central, que puede ser inaccesible para el TAR. Por lo tanto, se necesitan más estudios para determinar el tiempo que necesitaría el TAR para modificar significativamente el reservorio viral, no solo en sangre sino también en tejidos, y lograr un estado de latencia profunda similar al de las CE. Estos estudios deben realizarse individualmente ya que cada persona con VIH es diferente.